Po završetku Prvog svjetskog rata i raspada Osmanskog carstva, Turska i Sirija, tada još pod francuskim mandatom, počele su postojati kao zasebne cjeline i gradile nacionalne države. Međunarodnim ugovorima 1937. Turskoj je vraćen nekadašnji sandžak Alexandrette s većinski arapskim stanovništvom, koji je danas turska pokrajina Hatay. To područje između Anatolije i Levanta u kojem živi etnički i vjerski raznorodno stanovništvo, Arapi, kršćani, Turkmeni, Armenci, Grci, Kurdi, postalo je kamen spoticanja između turskog i sirijskog nacionalizma u sljedećim desetljećima.
To tursko slijepo crijevo u sirijskom teritoriju igralo je važnu ulogu i zato jer iz njega potječu alaviti, muslimani bliski šijitima koji vladaju Sirijom i kojima pripada obitelj sirijskog predsjednika Bašara al-Asada.
U drugoj polovici 20. stoljeća na taj teritorijalni spor nadovezali su se drugi prijepori, regionalni i međunarodni, piše u osvrtu na povijest tursko-sirijskih odnosa novinar Allan Kaval za porta "Les cles du Moyen Orient" (Ključevi Bliskog istoka).
Nakon 1946., logika Hladnog rata udaljila je dvije zemlje jer su pripadale suprotstavljenim stranama. Turska je 1951. pristupila NATO-u, a Sirija ušla u sferu sovjetskog utjecaja nakon niza vojnih udara. Utemeljen je Baas, nacionalistička i socijalistički orijentirana arapska stranka, koja je postojala i u drugim zemljama Bliskog istoka.
Godine 1957. Sirija i Sovjetski Savez potpisali su ugovor o pomoći. Od tada su Turska i Sirija suprotstavljene i pripadnošću dvama blokovima. No nakon pada bipolarne podjele svijeta neka su pitanja ostala neriješena: Izrael, podjela voda te kurdsko pitanje.
Napetosti su bile najveće 80-ih i 90-ih oko podjele voda Eufrata i Tigrisa, čiji su izvori pod suverenitetom Turske.
Podjela voda i kurdsko pitanje međusobno se isprepliću jer je 80-ih izrađen projekt razvoja jugoistočne Anatolije s predviđenom gradnjom 22 brana koje bi protok Eufrata smanjile za 70 posto. Tim projektom bi se pak povezale turske regije naseljene Kurdima.
Nezadovoljna tim projektom Sirija je podržala kurdsku gerilu, marksističku Radničku stranku Kurdistana (PKK) i ponudila utočište strankama turske krajnje ljevice. U Siriji se krio vođa PKK-a Abdullah Ocalan od 1979., a Sirija ga je konačno protjerala 1998. i tako izbjegla rat s Turskom. Ocalan je uhićen i osuđen.
Od te godine tursko-sirijski odnosi popravljaju se. Obje zemlje zajednički razminiraju granicu i pokrajinu Hatay. Sklapaju sporazum o slobodnoj trgovini te ukidaju vize 2009. godine.
Poboljšanje se odvija u kontekstu novog preslagivanja karata na Bliskom istoku nakon američke vojne intervencije 2003. u Iraku. Naime, Turska, Sirija i Iran, zemlje u kojima žive Kurdi, narod bez vlastite države, zbližavaju se i zbijaju redove jer se na sjeveru Iraka uspostavlja neovisan Kurdistan.
U proljeće 2008, Turska postaje posrednik između Sirije i Izraela o upravljanju Golanom. Međutim, izraelska vatra na brodovlje kojim je trebala biti probijena blokada Palestinaca u Gazi pri čemu su ubijeni turski državljani, naštetila je tursko-izraelskim odnosima.
S izbijanjem arapskih pobuna protiv autokratskih režima Turska je počela širiti utjecaj u regiji kao model islamske demokracije nasuprot zapadnom modelu.
Službena Ankara isprva je zagovarala postupnu tranziciju u Siriji i pregovore s Asadom, no s jačanjem represije sirijskog režima nad narodom poduprla je ustanike.