Kolumbova se bolest s godinama pogoršavala izazivajući visoku temperaturu, krvarenje iz očiju i simptome karakteristične za giht. Dr. Frank C. Arnett, reumatolog sa medicinskog fakulteta u Houstonu, kaže da je Kolumbo vjerojatno obolio od reaktivnog artiritisa, bolesti koju izaziva bakterija odgovorna za trovanje hrane ali i bakterija klamidije.
Stručnjaci nisu mogli utvrditi uzrok Kolumbove smrti. Jedan od stručnjaka upozorio je da treba biti oprezan pri zaključivanju. "Iako nismo moderni da je giht u Kolumbovo doba bio isti kao i danas, ne možemo ga isključiti kao uzrok".
Kolumbo je imao 41 godinu kad je krenuo na svoje prvo putovanje tijekom kojega je otkrio Ameriku a umro je u 54 godini, dvije godine nakon što se vratio sa svog četvrtog putovanja u Novi svijet.